A Novel Neuroprotectant and stem cell mobilization agent  Granulocyte-Colony Stimulating Factor

استفاده از فاكتورهاي رشد و عوامل محافظت كننده نرونها سالها  به وسيله محققين مختلف مورد در آزمايشات مختلف مورد استفاده و بررسي قرار گرفته است.آزمايشات مختلف در مدلهاي تجربي حيوانات اثر حفاظتي فاكتورهاي رشد مانند( (erythropoietin (EPO) وbdnf دربيماريهاي سيستم عصبي مركزي مانند سكته هاي مغزي يا ضربات مغزي و بيماريهاي نرود‍ژنرتيو را اثبات كرده اند.(1-3)بعضي از اين فاكتورهاي رشد مانند epo مورد استفاده كلنيكي قرار گرفته اند.(4)

Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) از اعضاي خانواده فاكتور رشد ميباشد.كار اصلي آن اين  ميباشد كه با عث تمايز پروژنيتورهاي متعهد شده به سمت نوتروفيل و توزيع انها در بدن ميشود.و همچنين اثر تروفيك روی سلولهاي مختلف مانند سلولهاي عصبي دارد.(6)آزمايشات مختلف اثر تروفيك اين فاكتور رشد را در سيستم عصبي نشان داده اند.(7-16) با اين وجود مكانيزم دقيق اثر حفاظتي اين فاكتور رشد روي  نرونها نشان داده نشده است. با اين وجود ما خصوصيات بيولوژيكي كاربردهاي كلنيكي  اين فاكتور رشد را درحفاظت ار نرونها در سيستم عصبي مركزي خلاصه ميكنيم.

Structure of G-CSF and Its Receptor

G-CSF يك گليكوپروتيين شامل 4 رنجيره α-helical غير موازي با جرم مولكولي 19kd ميباشد.(17)طيف گسترده اي از سلولها شامل سلولهاي بنيادي استرومال مغز استخوان وفيبروبلاستها و ماكروفاژها سلولهاي اندوتليال واستروسيتها در مقابل محركها ميتوانند G-CSF را توليد كنند.(5و18و19)تكثير و تمايز سلولهاي پروژنيتور نوتروفيلي به صورت گسترده به اتصال G-CSF به رسپتورش بستگي دارد.رسپتور G-CSF در سلولهاي بنيادي خونساز نيز بيان ميشود.و همچنين در سلولهاي غير خونساز شامل نرونها سلولهاي آندوتليال و سلولهاي گليايي بيان ميشود.(12.20و25) رسپتور G-CSF يك ساختمان مركب شامل سه قلمرو زير:

immunoglobulin-like domain, a cytokine receptor–homologous domain, and 3 fibronectin type III domains

ميباشد.قلمرو سيتوپلاسمي  اين رسپتورفاقد يك كيناز داخل سلولي ميباشد.قلمرو داخل سلولي اين رسپتورشامل 3 سكانس آمينو اسيدي كه در انتقال سيگنال ضروري ميباشند ميباشد.(26)G-CSF باعث برقراري تكثير تمايز و بقا سلولهاي بنيادي خونساز با فعال كردن  (Janus kinase (JAK)/signal transducer) و فعال كردن فاكتور ترجمه (STAT) و (Ras/mitogen-activated protein ((MAP) kinase  و مسيرphosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (also known as Akt) signaling pathways. ميشود.(27-30)

Clinical Applications of G-CSF

درFebruary 21, 1991 داروي r-metHuG-CSF (Filgrastrim) به وسيله FDA تاييد شد كه باعث كاهش التهاب

G-CSF as a Neuroprotectant

G-CSF and G-CSFR in the Brain

بيان شدن رسپتور G-CSF در محدوده گسترده اي از مغز نشان داده شده است كه شامل سلولهاي پيراميدال در كورتكس مغز سلولهاي پوركينژ در مخچه ودر منطقه CA3 هيپوكامپ منطقه ساب گرانولار گيروس دندانه اي .كورتكس انتورينال و پياز بويايي  ميباشند.(13) همچنين در يك مطالعه انساني پس از مرگ ان اين رسپتور در كورتكس فرونتال مغز ديده شده است.مطالعات مشابهي حضور اين رسپتور را در مغز و نخاع نشان داده است.(شكل 1)

/>/>

مطالعات اخير پيشنهاد ميكند كه G-CSF يك اثر اتوكرين محافظتي بر روس نرونهاي آسيب ديده در ضايعات سيستم عصبي مركزي داشته باشد. UPREGULATION   رسپتور G-CSF و خود G-CSF در مدلهاي تجريي سكته هاي مغزي كه از طريق بسته شدن شريان ميدل سربلار صورت گرفته است ديده شده است .(13) Kleinschnitzو همكارانش نشان دادند كه بستن دايمي شريان مغزي مياني باعث افزايش سطح mRNAG-CSF در مقايسه با كورتكس نرمال بعد از 4 ساعت ميشود و بعد از دو روزبه انداز baseline كاهش ميابد.بنابراين يك افزايش بيان Mrna براي G-CSF نه تنها در منطقه ايسكمي ديده ميشود همچنين در مناطق غير ايسكميك نيز گزارش شده است.(36)

 G-CSF Has an Anti-Inflammatory Effect on CNS

التهاب در پاسخ به آسيب مغزي شامل نفوذ سلولهاي التهابي پارانشيم مغزي آسيب ديده و فعال شده سلولهاي مغزي ساكن آن ناحيه ميباشد.(37-38) والن و همكارانش به بررسي تاثير افزايش نوتروفيل در خون در اثر G-CSF رو ي نفوذ پذيري     blood brain barier(BBB) و ادم مغزي درمدلهاي ضربه مغزي در موش صحرايي پرداختند.انها اثبات كردند كه درمان با G-CSF باعث افزايش مقدار نوتروفيل خون كه با آسيب سد خوني مغزي  ارتباط دارد ميشود با اين وجود هيچ اختلافي در ادم مغزي و  تجمع نوتروفيلي نيمكرها در دو گروه كنترل و درمان با G-CSF ديده نشده است.در نتيجه اين دانشمند وهمكارانش پيشنهاد كردند كه توانايي G-CSF  براي مهاجرت نوتروفيلها به سمت ضايعه ممكن است آسيب ديده باشد.(39)با اين وجود پارك و همكارانش در آزمايشي متناقض با اين نشان دادند كه تزريق داخل صفاقي G-CSF بعد از خونريزي داخل مغزي باعث كاهش ادم مغزي و التهاب و كاهش نفوذ پذيري BBB در مدلهاي موش صحرايي شده بود.(11) گيبسون و همكارانش با استفاده از MRI نشان دادن كه G-CSF به صورت چشمگيري مقدار ادم مغزي را بعد از ايسكمي مغزي در موش كاهش ميدهد.(10)همچنين لي و همكارانش (10)نشان دادند كه G-CSF باعث كاهش اسيب BBB و پيشنهاد كردند كه علت اين امر كاهش التهاب و اسيب سلولي در فاز حاد اسيب مغزي ميباشد.بنابراين به كار بردن G-CSF هراه با كاهش برجسته مقدار نوتروفيلها در محل ضايعه ميشود.(10و12)

اين ام روشن شده است كه لوكوسيتهاي محيطي انزيمهاي پروتئوليتيك و راديكالهاي ازاد اكسيژن ازاد ميكنند.آنها همچنين سايتوكينهايي شامل tumor necrosis factor(TNF)-α و interleukin –(1L)-1β را آزاد ميكنند كه باعث تسهيل در آسيب سد خوني مغزي  و باعث مهاجرت لكوسيتهاي خوني به سمت منطقه آسيب ديده ميشوند.(37.40.41)آن فرض ميشود كه 1 مكانيزم عمل G-CSF در جلوگير از تخريب سد خوني مغزي باعث كاهش التهاب در منطقه اسيب ديده ميشود.براي مثال التهاب و و انتشار لنفوسيتهاي T به محل آسيب ديده به وسيله G-CSF در يك مدل allergic encephalomyelitis در موش صحرايي كاهش پيدا كرده بود.(42) مهاجرت لنفوسيت T به سيستم عصبي مركزي توسط شموكينهاي (macrophage inflammatory protein-1α) و

macrophage chemoattractant protein-1 صورت ميپذيرد.G-CSF نسبت macrophage inflammatory protein-1α را به macrophage chemoattractant protein-1 chemokine را  در مدلهاي تجربي allergic encephalomyelitis كاهش داده كه اين فرايند  باعث كاهش مهاجرت لنفوسيتهاي T به سمت سيستم عصبي مركزي ميشود.(42) اين فرايند همراه با افزايش  سطح IL-4 و TGF-β1 با كاهش مقدار INF-γ و  TNF-α ميباشد.(42) از طرف ديگر گيبسون و همكارانش گزارش دادن كه درمان با G-CSF به طور چشمگير باعث سركوب IL1-β بعد از  ايسكمي مغزي در موشهاي صحرايي شده بو د در صورتيكه هيچ تاثيري روي TNF-α يا مقدار inducible NO synthase (iNOS) نداشته است.(7)با اين وجود كومين كوباياشي و همكارانش نشان دادن كه G-CSF به صورت چشمگيري باعث كاهش مقدار iNOS

بعد از مدلهاي تجربي سكته هاي مغزي با بسته شدن شريان مغزي مياني شده بودند.(9)

G-CSF Has an Antiapoptotic Effect on Neurons

مرگ نروني در بسياري از بيماريهاي نرودژنرتيو سيستم عصبي مركزي وجود دارد.مطالعات گسترده اي روي بيماريهاي سيستم عصبي مركزي نشان داد كه G-CSF يك اثر ضد آپوپتوزي روي نرونها در شرايط invivo وinvitro

/ 3 نظر / 22 بازدید
آرش

با عرض سلام. داستاهای تخیلی من و اژدها با داستان "نجات درخت کهن: خوان اول - افسانه غورباقه طلایی" به روز شد.

کمیته‌ی پی‌جوی آزادی دانشجویان دربند

فراخوان خانواده‌های دانشجویان دستگیر شده مراسم 16 آذر سال 86 درموج دستگیری های بی‌سابقه‌ی دانشجویی در آستانه‌ی روز 16 آذر(روز دانشجو) بیش از 30 تن از دانشجویان آزادی‌خواه و برابری‌طلب دانشگاه‌های سراسرکشور بازداشت شده‌اند. شگفت این که 16 آذر که نماد مبارزه با رژیم وابسته‌ی شاهنشاهی و سلطه‌ی بیگانه بوده است از سوی جمهوری اسلامی نیز تحمّل نمی‌شود. آن چه امسال در روز دانشجو روی داد، تکرار همان صحنه‌هایی است که رژیم گذشته هر ساله در برخورد با جنبش دانشجویی ایجاد می‌کرد. گرامی‌داشت روز دانشجو سنت پنجاه و چند ساله‌ی جنبش دانشجویی ایران است و دانشجویانی که امسال به اتّهام برگزاری مراسمی ، با محوریت مخالفت با جنگ و تحریم، بازداشت شده‌اند در زمره‌ی شریف‌ترین فرزندان این آب و خاک‌اند. ما خواهان آزادی سریع و بی قید و شرط فرزندان اسیر خود هستیم. کمیته‌ی پی جوی آزادی دانشجویان دربند

آزادی - برابری

دوستان، علی رغم فشارهای امنیتی و بازداشتهای گسترده، دانشجویان آزادی خواه و برابری طلب تجمع خود را به مناسبت روز دانشجو (16 آذر) در دانشگاه تهران هرچه با شکوه تر برگزار کردند. دانشجویان آزادی خواه و برابری طلب اعلام میدارند که تا آزادی کامل تمامی دانشچویان دستگیر شده از پای نخواهند نشست. برای کسب آخرین اخبار و گزارشها از تجمع روز 3 شنبه و وضعیت دستگیر شدگان، از وبلاگ ما دیدن فرمایید.